從一名科學(xué)家的視角來看，盡管新冠病毒造成了巨大的社會和經(jīng)濟(jì)影響，但它并不是最可怕的病毒之一。施一的雄心在于向日益頻繁的新發(fā)傳染病主動出擊，“我們尤其要去做通用疫苗、廣譜藥物的研發(fā)，未來可能再次發(fā)生疫情，我需要有相應(yīng)的儲備和應(yīng)對。”

　　在接受澎湃新聞(.thepaper)記者采訪之前，35歲的施一剛剛?cè)脒x《麻省理工科技評論》“35歲以下科技創(chuàng)新35人”2020年中國區(qū)榜單。

　　施一是中科院微生物研究所最年輕的研究員之一，30歲即晉升為研究員、博士生導(dǎo)師。其本科畢業(yè)于浙江大學(xué)生物科學(xué)專業(yè)，2006年至2011年，施一跟隨現(xiàn)中國疾控中心主任、中科院院士高福在中科院微生物研究所進(jìn)行碩博連讀。博士畢業(yè)后，施一曾作為助理研究員、副研究員在中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院開展研究，2016年回到中國科學(xué)院微生物研究所建立研究組。

　　用施一的話來說，從2011年博士畢業(yè)直至去年，他的重心仍在基礎(chǔ)研究，但新冠疫情“刺激”了他。

　　“從今年開始，我才真正開始做一些產(chǎn)業(yè)化往下推的事情?！薄按碳ぁ笔┮坏氖撬惺艿搅艘环N遠(yuǎn)水救不了近火的緊迫感，“如果真要去治病救人，不能光靠我的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，所以現(xiàn)在我更希望通過我前面的一些基礎(chǔ)積累，去做藥物、去做疫苗。”

　　“通過基礎(chǔ)研究去挖掘新的靶點(diǎn)，我們才有先機(jī)做到新藥研發(fā)，要不然你始終就是拾人牙慧，相當(dāng)于重復(fù)別人已有的概念和技術(shù)來做應(yīng)用，那么在創(chuàng)新性這一塊是相對薄弱的，需要更多的基礎(chǔ)研究去推動。”

　　在新冠病毒之前，H5N1、H7N9、埃博拉病毒、寨卡病毒都是施一的老對手。在過去的幾年時(shí)間里，施一及其團(tuán)隊(duì)揭示了H5N1和H7N9等禽流感病毒跨種傳播的分子機(jī)制，并系統(tǒng)地歸納和總結(jié)了流感病毒跨種間傳播的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和傳播規(guī)律，該成果與其它相關(guān)重要成果一起入選2013年度中國十大科技進(jìn)展之一。

　　施一還揭示了埃博拉病毒入侵宿主細(xì)胞的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)抗病毒抑制劑設(shè)計(jì)的全新靶點(diǎn)，首次從分子水平證實(shí)了第五種病毒膜融合激發(fā)機(jī)制的存在，這是病毒學(xué)領(lǐng)域的一大突破，并入選2016年度中國生命科學(xué)領(lǐng)域十大進(jìn)展之一和中國科學(xué)院2016年度十二項(xiàng)重大科技成果“亮點(diǎn)”之一。

　　在上述這些研究過程中，施一整合了結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等研究方法。施一在接受采訪時(shí)笑言，“經(jīng)常有人問我跟施一公老師(編者注：著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、現(xiàn)西湖大學(xué)校長)是什么關(guān)系，我只能說我們在一些研究技術(shù)上可能有相似性，然后共同去研究一些生命學(xué)的本質(zhì)現(xiàn)象?！?/p>

　　談及其科研追求，施一對澎湃新聞記者表示，“原來做基礎(chǔ)研究時(shí)想的是選擇重大科學(xué)問題開展研究，能夠有重大發(fā)現(xiàn)，并把我們的發(fā)現(xiàn)形成論文在頂刊上發(fā)表，這是當(dāng)時(shí)的追求，現(xiàn)在我想的更多的是去追求實(shí)實(shí)在在地能拿到一些產(chǎn)品，然后這些產(chǎn)品能夠被社會所應(yīng)用?！笔┮煌瑫r(shí)強(qiáng)調(diào)，只有當(dāng)基礎(chǔ)研究足夠扎實(shí)的時(shí)候，做產(chǎn)品才會成為一件“水到渠成的事情”。

　　“每次暴發(fā)疫情都會緊張”

　　一場疫情擾動了整個(gè)2020年，施一的2020年更是如此。

　　盡管每隔幾年就會換一種病毒重點(diǎn)研究，但每次暴發(fā)疫情仍會給施一帶來緊張感，“去年大年三十那一天本來是決定回老家，然后臨時(shí)把票給取消掉了，從大年初一我們科學(xué)院就布局了攻關(guān)項(xiàng)目，大家就去做相關(guān)的研究?！?/p>

　　施一及其團(tuán)隊(duì)在這次疫情中主要從新冠病毒聚合酶入手，從而去了解病毒特性。“我們發(fā)現(xiàn)，新冠病毒的聚合酶活性是比 SARS病毒低的，這個(gè)認(rèn)識進(jìn)一步支持了新冠病毒相對SARS病毒來說其實(shí)有一個(gè)弱化的特性，這也使得它的傳播會比較廣，因?yàn)椴蝗菀妆徊煊X，而感染SARS相對來說就有比較明顯的表現(xiàn)?！?/p>

　　此前的5月30日，施一團(tuán)隊(duì)在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了題為“Structural and biochemical characterization of nsp12-nsp7-nsp8 core polymerase complex from COVID-19 virus”的研究論文，該研究描述了核心聚合酶復(fù)合物的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，該復(fù)合物由nsp12催化亞基和nsp7-nsp8輔助因子組成。

　　冠狀病毒的復(fù)制由其基因組中的開放閱讀框1a(ORF1a)和ORF1ab編碼的一組非結(jié)構(gòu)蛋白(nsps)負(fù)責(zé)，這些蛋白質(zhì)組裝成一個(gè)多亞基聚合酶復(fù)合體，以介導(dǎo)病毒基因組的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。其中，nsp12是具有RNA依賴的RNA聚合酶(RdRp)活性的催化亞基。

　　施一團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，雖然nsp12本身能夠以極低的效率進(jìn)行聚合酶反應(yīng)，而nsp7和nsp8輔助因子的存在會顯著促進(jìn)其聚合酶活性。因此，他們將nsp12-nsp7-nsp8亞復(fù)合體定義為介導(dǎo)冠狀病毒RNA合成的最小核心組件。

　　研究結(jié)果顯示，上述復(fù)合物結(jié)構(gòu)與SARS-CoV中相對應(yīng)的結(jié)構(gòu)高度類似，具有典型的RNA依賴的RNA聚合酶的保守基序，并暗示了輔助因子激活的機(jī)制。生化研究則表明，與SARS-CoV病毒相比，SARS-CoV-2病毒核心聚合酶復(fù)合物的活性降低，單個(gè)亞基的熱穩(wěn)定性降低，提示其具有更好的人適應(yīng)性特征。

　　值得注意的是，由于宿主的免疫選擇，病毒的表面抗原蛋白易于發(fā)生“漂移”，與之相比，病毒聚合酶發(fā)生突變的概率較小，并且具有更高的進(jìn)化穩(wěn)定性，顯示出作為高效抗病毒藥物靶標(biāo)的巨大前景。施一等人認(rèn)為，了解SARS-CoV-2聚合酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)和功能是開發(fā)新型治療藥物的必要前提。

　　施一在接受采訪時(shí)還著重提到，“我們也從聚合酶的角度來去分析了一些具體的進(jìn)化細(xì)節(jié)，新冠病毒應(yīng)該是動物起源的，而不是說是人為改造的?！?/p>

　　在上述的論文中，施一等人寫道，分子流行病學(xué)研究角度發(fā)現(xiàn)SARS-CoV和SARS-CoV-2可能都來源于蝙蝠，而此前的流行病學(xué)動力學(xué)分析則顯示，SARS-CoV并沒有完全適應(yīng)果子貍和人這些宿主，SARS-CoV-2卻表現(xiàn)出在人群中高效的復(fù)制和傳播，并且迄今為止還沒找到確切的中間動物宿主，提示這兩種病毒在進(jìn)化上存在較大差異。

　　另外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，人體體溫要低于蝙蝠體溫，在飛行時(shí)蝙蝠體溫可高達(dá)40攝氏度以上。施一等人此次研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2病毒核心聚合酶復(fù)合物亞基的熱穩(wěn)定性降低，這暗示了SARS-CoV-2病毒可能經(jīng)過長期進(jìn)化，已經(jīng)比SARS-CoV病毒具有更好的人適應(yīng)性特征。

　　然而，對于新冠病毒究竟從哪里來？施一認(rèn)為這不是一個(gè)容易回答的問題?！皩?shí)際上病毒溯源不僅僅簡單的某方面研究，它需要結(jié)合流行病學(xué)，而流行病學(xué)證據(jù)是會湮滅在歷史當(dāng)中，在某個(gè)階段可能會存在一些生物學(xué)的樣本證據(jù)，過了半年或者更久之后，這個(gè)證據(jù)就不可能再繼續(xù)存在了?！?/p>

　　除了新冠相關(guān)的科研工作，施一在上半年還承擔(dān)了一些科普工作。“包括集合了一批青年科學(xué)家們，把相關(guān)的新冠知識告訴大眾、避免恐慌，能夠讓他們更好地了解新冠病毒。 ”

　　新藥研發(fā)不能“拾人牙慧”

　　施一還談到，其團(tuán)隊(duì)最近更多的工作則是圍繞上述聚合酶來開發(fā)新的抗病毒藥物。目前大家熟知的針對聚合酶的藥物有瑞德西韋、法匹拉韋等，但在此次疫情中它們的臨床治療效果還有待改善。

　　“我們最近靶向新冠聚合酶的輔因子結(jié)合靶點(diǎn)開展藥物篩選，發(fā)現(xiàn)有一些多肽藥物在細(xì)胞水平表現(xiàn)出不錯(cuò)的抗病毒效果，所以我們想繼續(xù)推動這種新型的廣譜性抗病毒藥物的研發(fā)?！笔┮粚ε炫刃侣?.thepaper)記者表示，“廣譜藥物的研發(fā)需要考慮有效性和安全性之間的平衡，之所以現(xiàn)在廣譜藥它有存在安全性的問題，是因?yàn)閺乃陌悬c(diǎn)選擇來講相對特異性低，容易產(chǎn)生副作用。”

　　施一認(rèn)為，科學(xué)家需要突破現(xiàn)有的靶點(diǎn)概念去找到病毒相對特異又保守的靶點(diǎn)，去做相應(yīng)的藥物研發(fā)，獲得有效性、安全性、廣譜性都兼具的藥物。

　　今年以來，施一希望和產(chǎn)業(yè)界發(fā)生更為密切的聯(lián)系，用他自己的話說，這多少和疫情的“刺激”有關(guān)?！皬慕衲觊_始，我才真正做一些產(chǎn)業(yè)化往下推的事情，以前都是在做一些基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)，是以基礎(chǔ)研究的論文形式為主，今年也是受到新冠疫情的刺激?！?/p>

　　施一回憶，“在上半年的時(shí)候，我就發(fā)現(xiàn)你要實(shí)際去救這些病人的話，你不是靠你的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)于遠(yuǎn)水救不了近火，有這么一種急迫感?！彼绕湎胍龅氖菑V譜藥物和通用疫苗的研發(fā)，“就是為了未來可能再次發(fā)生疫情，我們要做出相應(yīng)的前瞻性儲備和應(yīng)對?！?/p>

　　在這個(gè)過程當(dāng)中，施一認(rèn)為必然要把企業(yè)納入進(jìn)來，這樣才能夠更好落地?！敖衲甑男鹿谝咔?，使得我們意識到科研單位必須跟企業(yè)緊密聯(lián)合。”施一以此次的一些疫苗和抗體開發(fā)舉例，“前期跟公司就是有合作的，所以說這一次在新冠當(dāng)中，我們能夠比較快地推進(jìn)?！?/p>

　　在科研工作之余，施一還擔(dān)任中國科學(xué)院青年促進(jìn)會理事長、中國青年科技工作者協(xié)會理事?；谶@些職責(zé)，他提到未來還想推動青年科學(xué)家和青年企業(yè)家之間的對話，“現(xiàn)在也在推動系列的活動，讓青年科學(xué)家去了解在市場、企業(yè)界有什么樣的實(shí)際需求；青年科學(xué)家也去展示我們能做什么樣的科學(xué)研究，我們有什么樣的科學(xué)能力去幫助解決企業(yè)的實(shí)際需求?！?/p>

　　對藥物研發(fā)這樣的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域來說，施一認(rèn)為這樣的交流不僅限于青年科學(xué)家和青年企業(yè)家之間，還需要納入醫(yī)院和醫(yī)生，“這三方之間必須形成一個(gè)密切的交流和配合，未來才能夠更好地去應(yīng)對我們所面臨的問題?！?/p>

　　當(dāng)然推向產(chǎn)業(yè)化的基礎(chǔ)更是多年來基礎(chǔ)研究積累后的“水到渠成”?！捌鋵?shí)我前面的時(shí)間都以基礎(chǔ)研究為主，那時(shí)候主要是去挖掘一些可能的藥物靶點(diǎn)?！?/p>

　　新藥發(fā)現(xiàn)到底怎么做？在施一看來，關(guān)鍵的一點(diǎn)就是通過基礎(chǔ)研究，“通過基礎(chǔ)研究去挖掘新的靶點(diǎn)，我們才有先機(jī)做到新藥研發(fā)，要不然你始終就是拾人牙慧，相當(dāng)于重復(fù)別人已有的概念和技術(shù)來做應(yīng)用，那么在創(chuàng)新性這一塊是相對薄弱的，需要更多的基礎(chǔ)研究去推動?！?/p>

　　施一在接受澎湃新聞(.thepaper)記者采訪時(shí)還談到其對新冠疫苗的一些觀點(diǎn)?！敖衲暌呙绲耐苿悠鋵?shí)是非?？斓?，比我們正常的疫苗推進(jìn)得快了很多，我們所擔(dān)心的就是它的一個(gè)安全性，會不會引來一些副作用？”

　　他提到的一點(diǎn)即為廣泛討論的抗體依賴增強(qiáng)作用(ADE)。ADE表現(xiàn)為在疫苗免疫一段時(shí)間后，病毒再次感染人體時(shí)病毒的復(fù)制不會被抑制反而會被促進(jìn)，意味著一部分人在接種了疫苗之后，其自身產(chǎn)生的一些非保護(hù)性抗體會導(dǎo)致疾病的加重。在SARS時(shí)期，科學(xué)家曾在猴子身上做過SARS病毒疫苗測試，結(jié)果是存在ADE現(xiàn)象，但后來因?yàn)橐咔榈慕K止而中斷了相關(guān)疫苗的研發(fā)。

　　施一談到，針對新冠病毒的疫苗研發(fā)也有這方面的思考，而截至目前科學(xué)界也無法完全排除新冠疫苗會產(chǎn)生ADE的可能性?！拔覀冞€沒法判斷，因?yàn)锳DE的發(fā)生是你打完疫苗過了一年左右的時(shí)間，當(dāng)你的保護(hù)性抗體水平下降的時(shí)候才可能會產(chǎn)生的一個(gè)效應(yīng)，那么現(xiàn)在我們的疫苗都還沒有到這個(gè)時(shí)間，所以我們現(xiàn)在還沒法去評估它是不是會產(chǎn)生ADE副作用?！?/p>

　　施一強(qiáng)調(diào)，“我們沒法等待太多，因?yàn)楝F(xiàn)在很多國家已經(jīng)隔離了很長一段時(shí)間了，國與國之間的交流基本也是斷的?！睆倪@一角度考慮，他認(rèn)為還是要推動一些疫苗具體往下走，如果未來保護(hù)性抗體水平發(fā)生下降，我們可以通過再次接種疫苗來加強(qiáng)免疫保護(hù)。

　　未來新冠疫苗仍需要長期追蹤?！耙呙绲谋Ｗo(hù)性能夠持續(xù)多長時(shí)間，這個(gè)是我們需要持續(xù)跟蹤的。當(dāng)疫苗接種完以后，在一年或者是更長時(shí)間里頭，它有沒有可能會產(chǎn)生副作用，這也是我們需要思考的?！笔┮槐硎?。

　　針對目前多條路線下的在研疫苗，施一認(rèn)為各有優(yōu)缺點(diǎn)，沒法去直接評判哪種疫苗最為合適?！爸荒苷f哪一款疫苗最合適我們國家，我們就往下推。這里面不僅考慮它的有效性和安全性，甚至還要考慮它的可及性、生產(chǎn)能力等?！?/p>

　　踏入科研“無人區(qū)”：探索冰川凍土的古病毒

　　施一的研究也不全在“熱門”領(lǐng)域，他向澎湃新聞(.thepaper)記者介紹了他今年以來對一塊相對“冷門”的領(lǐng)域產(chǎn)生興趣。

　　“未來我還會研究更多的病毒，不局限于現(xiàn)在這種新發(fā)突發(fā)的病毒?！彼岬侥壳捌涓P(guān)注的是古病毒。值得注意的是，近年來伴隨著氣候變化的一個(gè)現(xiàn)象是北極地區(qū)永久凍土的融化，而越來越多的科學(xué)家開始擔(dān)憂，這會讓病毒的潘多拉盒子打開。

　　“現(xiàn)在氣候發(fā)生變化、全球生態(tài)發(fā)生變化，其實(shí)在冰川和凍土這些極端環(huán)境里，它往往埋藏著一些史前的病原微生物，我們現(xiàn)在需要花比較大的力氣去了解這些病原微生物，包括病毒在內(nèi)，去了解它的基本特性，做好前瞻性的防御?！?/p>

　　這項(xiàng)研究需要和地質(zhì)地理學(xué)家、古生物學(xué)家等跨學(xué)科交叉合作。談及未來的計(jì)劃，施一提到首先我們主要聚焦于采集樣本進(jìn)行分析，“然后我們再去根據(jù)樣本的信息去做一些實(shí)驗(yàn)室的判斷，它到底是不是具備致病特性和傳播可能性?！?/p>

　　施一在接受采訪時(shí)坦言，其本人并不排斥站在聚光燈下，“適當(dāng)?shù)钠毓饽軌蚴箓€(gè)人獲得更多的關(guān)注和支持?！钡麖?qiáng)調(diào)，科學(xué)的本質(zhì)是需要靜下心來潛心研究，“科學(xué)家們更需要在某個(gè)領(lǐng)域自己去深耕，能夠坐得住‘冷板凳’，而且更多的是去探索一些‘無人區(qū)’?！?/p>

　　探索冰川凍土的古病毒，目前對施一而言就是一片“無人區(qū)”。

　　“它不見得能夠在短期內(nèi)產(chǎn)生很大的影響，但是我覺得需要有人去做這件事情，你要前瞻性地去做這件事，去深耕‘無人區(qū)’，把它做成我們所了解的一個(gè)領(lǐng)域?！?/p>

　　35歲的施一尚屬于青年科學(xué)家陣列，青年科學(xué)家眼下的環(huán)境如何？施一認(rèn)為，“總體而言，國家現(xiàn)在非常重視青年科學(xué)家，給予青年科學(xué)家更多的機(jī)會，但在這個(gè)過程當(dāng)中難免會出現(xiàn)一些可能不是完全公平的情況，但總的來說是往好的方向在發(fā)展。”

　　在他看來，積極主動做事情是解決問題的關(guān)鍵，“我的成長過程當(dāng)中，得益于諸多前輩科學(xué)家的指導(dǎo)和影響。當(dāng)然你不能祈求整個(gè)世界都給你一個(gè)非常公平、非常友好的環(huán)境，逆境可能更能鍛煉你的能力，你通過自己的努力去改變現(xiàn)在自己的困境，讓它變成順境?！笔┮徽J(rèn)為這是青年科學(xué)家更需要培養(yǎng)的一種能力?！?/p>

　　澎湃新聞記者 賀梨萍