像獅身人面像或死神阿努比斯這樣的造物，科學(xué)還無能為力。但為了治療糖尿病，以湘雅三院王維教授為代表的醫(yī)生們已經(jīng)能將豬胰島細(xì)胞移植到人體了。據(jù)中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院教授、湖南省異種移植工程技術(shù)研究中心主任王維介紹，進(jìn)行了臨床試驗的受試者糖尿病已經(jīng)得到較好控制。

　　更具未來感的進(jìn)展來自啟函生物的楊璐菡博士團(tuán)隊，他們利用基因編輯技術(shù)進(jìn)行了13個點位的基因修飾，培育(克隆)了代號為“3.0”的豬。理論上這種豬不再擁可能導(dǎo)致移植失敗的兩個關(guān)鍵危險因素，是可以用于臨床的異種器官移植雛形。而近日，楊璐菡也已經(jīng)在Nature子刊發(fā)表了相關(guān)的研究論文。有國外科學(xué)家認(rèn)為，這項研究為無數(shù)等待器官移植的病人帶來了希望。

　　中國器官移植現(xiàn)狀：

　　每年器官移植數(shù)量僅約2萬例

　　“修不好就換掉”，從某種意義上說，移植是一些終末期疾病的終極治療方案。伴隨著社會老齡化、慢病增多、某些疾病年輕化等因素交織在一起，中國乃至全球?qū)ζ鞴僖浦驳男枨笤絹碓蕉唷?/p>

　　目前，在中國，公民逝世后自愿器官捐獻(xiàn)成為器官移植使用的唯一渠道。據(jù)《中國器官移植發(fā)展報告(2015-2018)》，自2015年1月1日至2018年12月31日，中國公民逝世后器官捐獻(xiàn)累計完成18294例。2020年6月11日，在第四次“中國器官捐獻(xiàn)”主題活動上，前衛(wèi)生部部長、中國器官移植發(fā)展基金會理事長黃潔夫說，目前每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有30萬人，每年器官移植數(shù)量僅約2萬例，“缺口很大”。

　　異種器官移植的嘗試：

　　為什么最終選擇豬？

　　將動物的器官移植到人身上，人類在許多年前就進(jìn)行過“瘋狂”的探索。

　　1665年，英國大夫Richard Lower完成了首例動物輸血手術(shù)，即采集一只狗的血后輸入另一只狗的體內(nèi)。1667年，Richard Lower又將綿羊的血液輸給一位名叫Arthur Coga的男性患者，Arthur Coga當(dāng)場死亡。此后一段時間，為人輸送動物血液成為一種治療疾病的方式，但由于免疫排斥反應(yīng)的存在，患者死亡的案例屢見不鮮。

　　再往后，大夫們還嘗試過羊胰腺碎片移植、黑猩猩睪丸和卵巢移植等手術(shù)，均沒有達(dá)到長期良好效果。隨著對異種移植研究的加深，醫(yī)生們開始錨定某些固定物種作為供體對象，與人類親緣相近的靈長類自然當(dāng)仁不讓。

　　除了前面提到的黑猩猩，大夫們還嘗試移植過狒狒的器官，然后最終患者都不可避免的走向了死亡。直到后來人們才意識到，人與動物之間的異種移植存在一道天然屏障，免疫系統(tǒng)會對外來的組織或細(xì)胞產(chǎn)生排異反應(yīng)。

　　王維告訴記者，“豬的器官大小與人類相近，也與人器官的生理功能相似。以豬胰島素為例，豬胰島素與人胰島素相差僅一個氨基酸，可以在人體發(fā)揮應(yīng)有的功能。而且豬與人類共同生存了這么多年，沒有發(fā)現(xiàn)不可避免的嚴(yán)重的人獸共患病，全球科學(xué)家數(shù)十年的研究結(jié)果證明經(jīng)過豬作為移植供體是可行的。”

　　豬，這種與人類相伴了一萬余年的家畜，成為了科學(xué)界目前公認(rèn)的適合的異種移植供體對象。

　　長沙宣言的誕生：

　　異種移植研究從實驗室研究進(jìn)入臨床治療階段

　　幾十年前，豬的組織就已經(jīng)在幫助人類進(jìn)行治療和恢復(fù)。例如豬的心臟瓣膜可以用來進(jìn)行心臟瓣膜置換手術(shù)，豬的小腸粘膜組織則能用來進(jìn)行膀胱和直腸的修復(fù)。

　　上世紀(jì)90年代，歐美各國曾花大力氣來推動豬器官移植項目，幾個全球大藥廠也投入巨資希望解決豬器官的人體排斥問題。但后來科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，豬的基因組里存在豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列(Porcine endogenous retrovirus，PREV)，出于對生物安全性的考慮，世界衛(wèi)生組織最終明確要求，在找到解決辦法之前，停止一切異種器官移植的臨床試驗。

　　據(jù)《科學(xué)雜志》2020年第3期《病毒如何與人類共進(jìn)化——內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的秘密》，作者中國科學(xué)院上海巴斯德研究所研究員崔杰指出，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列幾乎嵌在于所有動物的基因組中，它被認(rèn)為是古老病毒感染宿主祖先的生殖細(xì)胞、并侵入宿主基因組后產(chǎn)生的遺留元件，之后與宿主一起經(jīng)歷大時間尺度的共同進(jìn)化。

　　以豬為例，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒序列在豬身體里不會表達(dá)出毒性，但當(dāng)豬的細(xì)胞和人的細(xì)胞接觸時，這種病毒序列可能會從豬的基因組轉(zhuǎn)移或交換到人的基因組中。

　　王維告訴記者，豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒有ABC三種類型，單純的A或B或C的存在都沒有問題，但是假如AC重組或BC重組后，再和單細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)的時候發(fā)現(xiàn)這些病毒會與產(chǎn)生基因交換，“這是移植專家關(guān)注的問題異種，經(jīng)過大量相關(guān)實驗研究與臨床研究，最終國際異移植專家達(dá)成了共識，如果供體豬種的體內(nèi)沒有‘病毒C’那就是安全的，就可以作為異種移植供體豬培育。”

　　2008年，WHO希望推動異種移植臨床研究，但是如何防止臨床實驗導(dǎo)致的跨種系感染的風(fēng)險，需要盡快形成國際統(tǒng)一臨床研究規(guī)范，以保證異種移植進(jìn)入臨床的生物安全性。

　　2008年11月，世界衛(wèi)生組織聯(lián)合國際異種移植協(xié)會、中國衛(wèi)生部在湖南省長沙市召開了全球異種移植臨床研究規(guī)范研討會，會議通過了《國際異種移植臨床研究規(guī)范》，稱為“長沙宣言”，標(biāo)志著異種移植研究從實驗室研究進(jìn)入臨床病人治療階段。

　　如何去除PERV？兩種方法：人工篩選與基因編輯

　　面對如何去除豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(PERV)這個難題，王維用的是篩選法。從2000年開始，王維用了許多年的時間走遍中國，上至青藏高原，下至海南島，試圖尋找一種體內(nèi)沒有病毒C的土豬。

　　經(jīng)過在全國提取11個豬種的10000多份樣本進(jìn)行篩查和綜合評估，確定了一個無內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒C序列的豬種，王維又將選定的豬種進(jìn)行近交培育，最終培育了一個遺傳表現(xiàn)穩(wěn)定的PERV-C完全缺失豬種，被起名為“異種一號”(xeno-1)。而后，這批豬還按照《長沙宣言》提出的“無指定病原體豬(DesignatedPathogen Free，DPF)”標(biāo)準(zhǔn)在位于長沙的世界第二家醫(yī)用級供體豬培育基地進(jìn)行進(jìn)一步培育，并經(jīng)國家級鑒定合格。

　　相比較王維，楊璐菡的方法則更加契合當(dāng)前的研究熱點。2020年9月21日，啟函生物楊璐菡博士等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 雜志上發(fā)表了題為《Extensive germline genome engineering in pigs 》的論文，介紹自己的團(tuán)隊利用CRISPR基因編輯技術(shù)成功開發(fā)出第一代可用于臨床的異種器官移植雛形——“豬3.0”。據(jù)論文介紹，豬3.0具有13個獨立的基因修飾，用以修改豬與人之間免疫和凝血方面的不兼容，并根除了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒。

　　王維介紹說，自己的團(tuán)隊目前也在開展了基因編輯技術(shù)對豬進(jìn)行基因修飾的工作，并已經(jīng)形成適應(yīng)于不同治療領(lǐng)域的xeno-2和xeno-3。此外王維團(tuán)隊還已經(jīng)完成了移植神經(jīng)元細(xì)胞治療帕金森病猴的實驗研究，實驗結(jié)果也顯示了出較好的效果。

　　2011年，《柳葉刀》雜志發(fā)表了一篇名為《Clinical xenotransplantation： the next medical revolution？(異種移植：下一場醫(yī)學(xué)革命？)》的綜述文。文章對異種器官移植的未來進(jìn)行了展望，作者提到，除了器官外，還可以移植胰島治療糖尿病，移植神經(jīng)元細(xì)胞治療神經(jīng)退行性疾病(如帕金森病)，移植肝細(xì)胞治療肝功能衰竭，移植角膜和神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞治療各種形式的失明，甚至還可以移植紅細(xì)胞進(jìn)行輸血。如果儲存方法成功，豬角膜、胰島和細(xì)胞可以成功地從發(fā)達(dá)國家轉(zhuǎn)運到發(fā)展中國家。

　　9年時間倏忽而過，作者所期望的未來似乎正在向我們走來。

　　成都商報-紅星新聞記者 嚴(yán)雨程